2012年，人类被不知名病毒感染，纽约成为一座空城。Neville（威尔·史密斯 饰）是为军方服务的科学家，也是对病毒有免疫力的幸存者。白天，他带着狗Sam在街道上寻找食物，用广播寻找幸存者，在实验室里研究治愈病毒的方法；晚上，他只能躲在屋子里，因为那些感染病毒而没有死亡的人们，成为了“夜魔”只能夜晚出来活动，丧失理智，会攻击所有的人。某天，Sam也感染病毒死去，Neville陷入了前所未有的孤独。当他准备和“夜魔”们同归于尽的时候，另外一个幸存者Anna（艾莉丝·布拉加 饰）救了他。Anna相信山上的隔离区还有幸存者，但是固执的Neville却坚持守在纽约。又一个晚上，“夜魔”攻击Neville的住所，此时他的研究已经获得成功，但是只有坚持到天亮，人类才能得以延存。